Το παλιό Αρχαιολογικό Μουσείο της Λάρισας στεγαζόταν στο Γενί Τζαμί, στο κέντρο της πόλης. Το κτίριο παρουσίαζε πολλά εγγενή προβλήματα, με κυριότερο αυτό της έλλειψης χώρου, με αποτέλεσμα τα πλούσια ευρήματα από τη Λάρισα και την ευρύτερη περιοχή της Θεσσαλίας να μην μπορούν να εκτεθούν και να αναδειχτούν επαρκώς.

Μετά από χρόνια ζυμώσεων και αφού η ανάγκη της μεταστέγασης είχε γίνει πλέον επιτακτική, επιλέχτηκε ο λόφος του Μεζούρλου ως ο πλέον κατάλληλος χώρος για το νέο Μουσείο.

Το Μεζούρλο βρίσκεται στις νότιες παρυφές της πόλης, πάνω στην περιφερειακή οδό της Λάρισας. Η έκταση των 54 στρεμμάτων του Μουσείου παραχωρήθηκε σταδιακά από το Δήμο Λάρισας στο Υπουργείο Πολιτισμού.

Το 1984 προκηρύχθηκε πανελλήνιος αρχιτεκτονικός διαγωνισμός για την ανέγερση του Μουσείου, από τον οποίο αναδείχθηκε και εφαρμόστηκε η μελέτη του αρχιτέκτονα Π. Φωτιάδη και των συνεργατών του.

Η θεμελίωση του κτιρίου έγινε το 1996 ενώ η κατασκευή του ολοκληρώθηκε το 2006. Το 2008 πραγματοποιήθηκε η διοικητική παραλαβή του μουσείου από την ΙΕ΄ Εφορεία Προϊστορικών και Κλασικών Αρχαιοτήτων και την 7η Εφορεία Βυζαντινών Αρχαιοτήτων.

Οι δύο Εφορείες συστεγάστηκαν στο νέο κτίριο το 2010. Το παλιό Αρχαιολογικό Μουσείο έκλεισε το 2012 προκειμένου να γίνει η μεταφορά και η συντήρηση των εκθεμάτων.

Το 2014 οι δύο Εφορείες ενοποιήθηκαν σχηματίζοντας την Εφορεία Αρχαιοτήτων Λάρισας.

Στις 28 Νοεμβρίου του 2015 το Μουσείο άνοιξε τις πύλες του στο κοινό, σηματοδοτώντας μια νέα εποχή για τον πολιτισμό της Λάρισας και της Θεσσαλίας.