Στις αρχές του 4ου αι. π.Χ. η Θεσσαλία ταλανίζεται από αδιάκοπες εμφύλιες συγκρούσεις των κραταιών γενών της, δίνοντας πρόσφορο έδαφος στην ανερχόμενη δύναμη του Βασιλείου της Μακεδονίας, υπό τον Φίλιππο Β΄ (359-336 π.Χ.), να επέμβει και τελικά να κυριαρχήσει στην περιοχή. Η παρουσία των Μακεδόνων θα διαρκέσει μέχρι και το α΄ μισό του 2ου αι. π.Χ. και η Θεσσαλία θα αποτελέσει πεδίο στρατιωτικών αντιπαραθέσεων ανάμεσα στους Μακεδόνες και τους Ρωμαίους. Η στάση των θεσσαλικών πόλεων απέναντι στους δύο αντιπάλους μεταβαλλόταν κατά περίπτωση, σε συνδυασμό και με την επέμβαση άλλων ξένων δυνάμεων, όπως των Αιτωλών. Οι επιγραφές, που εκτίθενται στο Μουσείο, φωτίζουν πτυχές αυτής της ταραχώδους κατάστασης στο θεσσαλικό χώρο, η οποία θα καταλήξει στην οριστική κατάκτησή του από τους Ρωμαίους, με τη μάχη της Πύδνας, το 167 π.Χ. Από την άλλη πλευρά, η οικονομία, το εμπόριο και η τάση για τρυφηλή ζωή ακολουθούν τους δικούς τους κανόνες, όπως φανερώνουν τα σχετικά ευρήματα.
Τα πορτρέτα αυτοκρατορικών χρόνων καθώς και αντικείμενα κατασκευασμένα από τον «πράσινο θεσσαλικό λίθο» έρχονται να ρίξουν φως στη νέα κατάσταση πραγμάτων, έτσι όπως αυτή διαμορφώνεται από τον 2ο αι. π.Χ. και μετά.
Ιδιαίτερη μνεία γίνεται στις λατρείες, σημείο αναφοράς στη ζωή των ανθρώπων. Η Απολλώνια Τριάδα, δηλαδή ο Απόλλων και η Άρτεμις με τη μητέρα τους, τη Λητώ, φαίνεται ότι ήταν από τις σημαντικότερες προστάτιδες θεότητες που λατρεύονταν στη Θεσσαλία. Μεγάλη εξάπλωση είχαν, επίσης, η λατρεία του Ασκληπιού, της Αφροδίτης, της Εν(ν)οδίας, της Εκάτης, του Ποσειδώνα και των λεγόμενων Ανατολικών θεοτήτων, δηλαδή της Μητέρας των Θεών-Κυβέλης, της Ίσιδας και του Σάραπη.
Ξεχωριστή θέση κατέχει η υποενότητα που πραγματεύεται την παρουσία των δύο αρχαίων θεάτρων στη Λάρισα, Α΄ και Β΄, που υπήρξαν τόποι θεατρικών δρώμενων, μουσικών αγώνων, θηριομαχιών και μονομαχιών, αλλά πιθανότατα και χώροι συνέλευσης του Κοινού των Θεσσαλών, σηματοδοτώντας τη δημόσια ζωή της πόλης.
