Η εμφάνιση του χριστιανισμού στη Θεσσαλία συνοδεύεται από την εγκατάλειψη των αρχαίων ιερών όπως επιβεβαιώνει το επαναλαξευμένο επίκρανο παραστάδας από τη βασιλική της οδού Κύπρου στη Λάρισα. Αρχιτεκτονικά μέλη παλαιοχριστιανικών ναών, τοιχογραφίες, επιγραφές, αντικείμενα λειτουργικού εξοπλισμού παρουσιάζουν τη θρησκευτική τέχνη της εποχής, ενώ χαρακτηριστικά είναι τα ευρήματα από τη βασιλική του Αγίου Αχιλλίου, που ενισχύουν την ταύτιση του ναού με τον ομώνυμο άγιο, προστάτη και μητροπολίτη της πόλης.
Τα ψηφιδωτά δάπεδα που εκτίθενται προέρχονται από πολυτελείς ιδιωτικές οικίες και λουτρικά κτίσματα της Λάρισας, με παραστάσεις εθνικού περιεχομένου και κυρίαρχο θέμα το Διόνυσο. Επιπλέον, παρουσιάζονται αντικείμενα από την καθημερινή ζωή και την οικονομία της περιόδου, κυρίως οικιακά σκεύη, νομίσματα, εμπορικοί αμφορείς και στοιχεία για τα κάστρα και την άμυνα.
